手机知网 App
24小时专家级知识服务
打 开
手机知网|搜索

甲磺酸达氟沙星的合成新工艺研究

吴春丽

  本论文对第三代喹诺酮类新兽药甲磺酸达氟沙星的合成路线和工艺进行了系统研究,取得了如下结果:1、设计了一条以反-4-羟基-L-脯氨酸为起始原料,经五步反应合成甲磺酸达氟沙星的重要中间体(1S,4S)-2-甲基-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷氢溴酸盐(2)(Scheme1)的合成路线,并以64%收率得到了化合物(2)。2、以中间体(1S,4S)-2-甲基-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷氢溴酸盐(2)和环丙羧酸为原料经两步反应和特别精制得到了甲磺酸达氟沙星(1)(Scheme2)。摘要两步收率达78%,产品质量符合现行质量标准。3、合成了新化合物(25,4R)一1一(4一甲苯磺酞基)2一(氯甲基)一4一(4一甲苯磺酞氧基)毗咯烷(s),并采用了’H.NM丑、”e-NMR、’体’氏osy、HsQe确定了其结构。4、全面优化了甲磺酸达氟沙星合成工艺条件:(1)、在N一对甲苯磺酞一4一轻基一L一脯氨酸(化合物(4))的还原反应中,以硼氢化钾与Lewis acid为还原剂,通过特殊反应来改变反应条件,收率由85%提高到95%,探索出一条新的硼氢化还原方法。最佳反应条件为化合物(4):Lewis aeid:硼氢化钾(mol)二1:0.25:2;甲醇:化合物(4)(体积:重量比)=6:l;反应温度:90℃;反应时间:10h。(2)、在(25,4R)一2一(轻甲基卜4一经基,1一(4一甲苯磺酞基)毗咯烷(5)的磺酞化反应中,用三乙胺和甲苯代替毗睫作溶剂,反应的最佳条件为化合物(5)与三乙胺、甲苯的投料最佳比例为化合物(5):三乙胺:甲苯(重量比卜1:1.3:3,反应温度为60℃。在此条件下得到高收率的(8),并用该化合物进行环合反应,能得到收率很高的化合物(7)。5、将新工艺应用于10灯年的甲磺酸达氟沙星车间,经5批试验证明,工艺稳定、操作方便、设备运转正常,合成总收率为48.8%,比小试收率50%略低,较原工艺提高了25.5个百分点。经成本核算,按新工艺甲磺酸达氟沙星合成总原料成本为1 19.539万元/t,较原工艺降低了270万元/t,经济效益显著。……   
[关键词]:甲磺酸达氟沙星;甲苯;甲磺酸丹诺沙星;芳基甲烷;收率;环合反应;有机硫化合物;磺酞;合成路线;化合物;合成新工艺
[文献类型]:硕士论文
[文献出处]:郑州大学2003年