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关木通及其复方配伍对肾毒性的影响和作用机制

李春香

  “中草药肾病”(Chinese Herb Nephropathy,CHN)作为一个不确切的概念,由欧美医学界提出,成为一些国家拒绝部分中药入岸的理由,主要是因为一些药物可能导致肾脏损害,这些药物是指有含马兜铃酸(aristolochic acid,简称AA)成分的广防己、关木通、青木香、龙胆泻肝丸、排石口服液等十几种中药和中成药。近年国内对含有关木通的龙胆泻肝丸引起的肾损害进行了相关报道,引起各方面的重视,深入研究马兜铃酸类药物引起肾损害的机制及对策,有助于临床上的安全用药。1993年Vanherweghen等报道比利时105名女患者因服用含有中药的减肥药(组成:芬氟拉明﹑安菲拉酮﹑波希鼠李皮﹑颠茄浸膏﹑乙唑胺﹑防己﹑厚朴officinal magnolia bark)1~3年后,有70位病人出现肾功能衰竭,需要进行肾移植或血透治疗。减肥药为中﹑西药混同药物﹐化学药与植物药共用,且芬氟拉明、安菲拉酮也有引起肾脏损害的作用,对此国外某些学者认为造成肾功能衰竭的主要原因是中药所致,并把该事件称谓“中草药肾病”。1999年7月﹐英国两例女性患者服用含有关木通的中药治疗湿疹2~4年后,发生肾功能衰竭,进行血液透析或肾移植治疗。相继美国、英国、日本、西班牙、奥地利、埃及、菲律宾等国家以上述为由宣布禁止销售和使用这类中药。针对国外医生的用药情况,国内进行了有关方面的研究,但归纳起来不外乎是关木通(急毒15~60g·kg-1·d-1和慢毒1g·kg-1·d-1)及其成分马兜铃酸的研究。结果表明,中药关木通或马兜铃酸的肾毒性与剂量和用药时间呈正相关。中医临床用药,是在辨证基础上,根据中药药性,按组方原则,以复方形式用于临床,而不是单味药或单一成分的应用。谴药组方总的原则是提高疗效,减少毒副作用,并在规定的剂量下确定药物的剂量。这与国外报道的造成肾毒性用药方法是不同的。当然这也并不等于中药复方是无毒副作用的。按照中药药性理论至少可以说有毒药物在复方中应用要比单味药使用毒性低。为了确定中药复方是否真正地内含现代科学依据,设立该课题。我们选择2个含有关木通的复方为例进行了实验研究,并与单味药进行了对比。确定相同剂量下,单独使用关木通与复方中的关木通其肾毒性是否有差异,其差异表现在那些方面,并对其相关可能机制进行探讨,以期为中药复方配伍原则的科学性提供实验依据。1关木通的肾毒性作用目的:观察单味关木通对大鼠肾功能、肾组织形态学的影响,并采用免疫组化和末端标记等方法,观察关木通对肾小管上皮细胞的相关因素的影响。方法:(1)关木通急性肾毒性实验方法SD大鼠随机分为正常对照(A组)组和关木通(B组)组,其包括关低组(B1)、关中组(B2)、关高组(B3)三个剂量梯度。关木通急性肾毒性实验,根据《中药新药毒理学研究指南》关木通选用6g·kg-1·d-1、12g·kg-1·d-1、24g·kg-1·d-1三个剂量分别连续给药7天后,称重收集24h尿液;处死动物分别留取血清和肾组织,进行肾功能测定和病理学观察,应用免疫组化检测肾组织纤连蛋白(FN)的表达及用原位末段标记检测对肾小管上皮细胞凋亡的影响。(2)关木通慢性肾毒性实验方法SD大鼠随机分为正常对照组(A组)和关木通组(B组)。关木通慢性肾毒性实验,根据《中国药典》法定剂量,采用1g·kg-1·d-1剂量给大鼠连续灌胃三个月。在动物实验的第6w、12w、14w分别取8只大鼠,称重后收集24h尿液;后处死动物分别留取血清和肾组织,检测指标和所用检测方法同关木通急毒部分。结果:(1)关木通急毒实验结果①关木通各剂量组大鼠尿Glu、Upro、β2—MG及血BUN、Scr明显高于正常对照组,且随剂量增加而显著升高(P<0.05或P<0.01);其肌酐清楚率(Ccr)明显低于正常对照组,且随剂量增加而减低显著(P<0.05或P<0.01)。②关木通各剂量组大鼠NAG、γ—GT酶活性明显高于正常对照组,且随剂量增加而显著升高(P<0.05或P<0.01)。③HE、PAS染色显示,关木通各剂量组大鼠肾组织均有不同程度的损伤,随剂量的增加损伤加重,病变主要为于皮质区。关低组大鼠皮质区部分肾小管上皮细胞变性较重(为颗粒性变性),肾小管结构不整齐,局部有散在炎细胞浸润。关中组大鼠皮质区?……   
[关键词]:关木通;肾毒性;导赤散;龙胆泻肝丸;马兜铃酸A
[文献类型]:博士论文
[文献出处]:河北医科大学2003年