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卡托普利和低剂量阿司匹林联合用药的相互作用及其机理研究

吕雄文

  卡托普利(Captopril, Cap)和低剂量阿司匹林(Aspirin, Asp)广泛联合应用于治疗冠心病(Coronary heart disease, CHD)患者。二者单用时在CHD中的有益作用已经确立,但与临床关联的相互作用却引起争论,由此带来Asp在CHD患者中使用的安全性问题。为进一步探讨其相互作用的效应及机制,本文在药效学(pharmacodynamics, PD)、药动学(pharmacokinetics, PK)两方面对Cap与低剂量Asp的相互作用进行了研究,现分述如下:1、对异丙肾上腺素(isoproterenol, ISO)致大鼠实验性心肌缺血的影响应用Iso致大鼠实验性心肌缺血模型,按照正交设计试验方案,观察Cap(25、50、100mg·kg~(-1)与低剂量Asp(5mg·kg~(-1))相互作用对大鼠血清LDH、CPK水平及心肌组织学改变的影响。结果表明,心肌缺血时血清LDH、CPK水平均显著升高,心肌组织学出现明显的改变,对ISO引起心肌细胞损伤的灵敏度高。Cap和Asp单用时均不显著地降低血清LDH、CPK水平,但二者之间存在显著的相互作用,且表现为拮抗效应。另一方面Cap显著减轻心肌组织病理损伤程度,而Asp对其无影响。提示Asp不减弱Cap对心肌组织病理损伤的保护作用,但二者联用较单用对血清酶学有升高作用。2、对培养乳鼠心肌细胞损伤的影响及其机理建立培养乳鼠心肌细胞损伤模型,分别采用酶联法及Griess试剂法测定培养液中乳酸脱氢酶和一氧化氮活性,采用Fura-2负载荧光技术检测胞内游离钙水平。结果表明,与模型组相比,Cap和Asp单用时均显著减少培养介质中LDH水平,其中以1×10~(-5)mol·L~(-1)Cap和1×10~(-6)mol·L~(-1)Asp减少LDH释放最为明显,此二最佳剂量联用也显著减少LDH释放,但均比这二种药相同剂量下单独应用显著减弱。此二最佳剂量单用均显著增加NO生成,但联合应用时也存在显著的相互作用,且表现为拮抗效应。Cap1×10~(-5)mol·L~(-1)显著减少胞内游离钙浓度,而安徽医科大学博士学住论文Asplx10-‘mol·L-‘单用及合用Caplxlo”’mol·L-’均明显增加胞内游离钙水平。提示Cap和ASp联用时对培养乳鼠心肌细胞损伤存在显著的相互作用,其机制与其联用时减少NO生成及增加胞内游离钙浓度有关。3、对心衰大鼠左室重建及。-fos蛋白表达的影响心室重构是急性心肌梗死(Acute m”c。山扣m趾以In,AMI)后心哀发病恶O性循环中的危险因素,其严重影响急性心肌梗死患者的预后,左室肥厚(leftventrlcular hypertrophy,LVH)和心肌纤维化(myocardial ibrosis,MF)是左室重建(left ventricular remodeling,LVR)的两个重要的病理变化。本文采用冠状动脉结扎致急性心肌梗死和心梗后慢性心力衰竭比ongestive heart failure,CHF)大鼠模型,按照正交设计试验方案服药5周,测定左室重量/体重比(LVW/BW),心肌组织胶原VG染色,图像分析系统测量心肌胶原容积分数(ICVF)、血管周围胶原面积(PVCA)。观察联用Cap(25、50、100mg·kg“’,igxswk)和低剂量Asp(sing·kg“‘,igXSWk)对心衰大鼠左室重建的影响,同时采用免疫组织化学方法@日mmunohistochemistry,IH)观察联用两药对左室心肌组织c心s蛋白表达的影响。结果表明Cap显著逆转左室肥厚、减轻间质纤维化,Asp对其无影响,但H者联用存在显著的相互作用,且表现为桔抗效应。低剂量ASp促进血管周围纤维化的发生,而Cap对其无显著性作用,但与ASp存在显著的相互作用。Cap各剂量组对心肌组织C-fOS蛋白表达均无影响,且与低剂量ASp无显著的相互作用,而低剂量ASp增加 C-fos蛋白免疫反应阳性细胞分布,尤以急性心肌梗死组多见。提示ASp减弱卡托普利逆转左室肥厚及减轻间质纤维化的作用,其本身也促进血管周围纤维化的发生,其机制可能与其介导。-fOS蛋白表达增加有关。4、Cap和低剂量ASp在犬体内药动学相互作用.本文采用6只雄性健康犬进行随机交叉试验,对大单用Cap门0mg·kg”’入Asp门.sing上g“’)及合用两药时的药动学过程进行比较。分别采用反相高效液相色谱法(reversed phasehigh performanceliquidcbomatogr叩hy,y-HPLC)测定大血浆中Cap及水杨酸浓度。血浆中Cap及水杨酸浓度-时间数据符合一级吸收的一室模型,应用3P87程序经计算机拟合处理,结果表明与单用时相比,合用ASp后Cap4安徽医科大学博士学位论文的消除速率常数比C)显著增加,消除半衰期(TI/ZkJ明显缩短,但血药浓度峰值(Cm。L血药浓度达峰时间(T。咖人药时曲线下面积(AUC)无显著性差异。……   
[关键词]:卡托普利;阿司匹林;药效学;药动学;药物相互作用
[文献类型]:博士论文
[文献出处]:安徽医科大学2002年