手机知网 App
24小时专家级知识服务
打 开
手机知网|搜索

新型镇痛药金丝桃苷及其衍生物的合成研究

周杰

  金丝桃苷(Hyperin,Hyp),又名槲皮素-3-O-β-D-吡喃半乳糖苷,属黄酮醇苷类化合物,来源于中药材--葵科秋葵属植物黄蜀葵(Abelmoschus Manihot L.Medic)全草。动物实验表明,金丝桃苷有显著的局部镇痛作用,制成膜剂外用于临床,对口腔溃疡有良好的疗效。其镇痛作用是通过抑制钙离子内流产生的,是一种钙离子阻滞剂,镇痛效果弱于吗啡,强于阿司匹林,且没有依赖性,是一种新型局部镇痛药。同时,金丝桃苷对心肌缺血再灌,脑缺血再灌,脑梗塞都显示良好保护作用,其作用机理与阻止钙离子内流,抑制过量NO生成,清除自由基有关。对金丝桃苷和槲皮素的镇痛作用比较发现,金丝桃苷的局部镇痛作用不是来自于苷元槲皮素,而可能与3位吡喃半乳糖有关。另外,黄酮抗氧化,清除自由基的构效关系研究表明,槲皮素A环上5,7-二羟基,B环邻二羟基和C环C_2-C_3的碳碳双键及4位羰基的存在是活性所需的。因此我们以金丝桃苷为先导化合物,对其3位半乳糖基进行结构修饰,以期获得活性更好的局部镇痛药或对心脑血管系统保护作用更强的黄酮类化合物。1.以D-葡萄糖,D-阿拉伯糖,D-木糖取代金丝桃苷中的D-半乳糖基。由于D-阿拉伯糖是五元呋喃糖,D-木糖为五元吡喃糖,与吡喃型半乳糖在碳原子个数及分子构象等方面有一定差别。考察不同糖基及其构象对阻滞钙离子内流的影响,而用吡喃葡萄糖取代则得到具有良好生理活性的天然产物远志苷(Isoquercetin)。2.以CH_OCH_3,CH_2COOH取代金丝桃苷中的D-半乳糖基。由于糖基是多羟基化合物,为了减少羟基数目,同时用CH_OCH_3封闭新型镇痛药金丝桃昔及其衍生物的合成研究棚皮素3位羟基,考察3-位羟基的作用,用CHZCOOH取代,则考虑到金丝桃苦是钙离子阻滞剂,考察COO-的存在是否可增强与钙离子的络合能力。根据以上设计思想,作者设计了以下合成路线,分别得到棚皮素-30.糖昔和棚皮素-30-醚化物等化合物:1.懈皮素-3*-糖昔的制备以芦丁为原料,在10%KZCO3溶液中与过量苯甲酚氯反应得到5,7,3,4’,-四苯甲酚基芦丁,进而在盐酸/乙醇中回流脱去苔香糖得到5,7,3’,4’,-四苯甲酚基棚皮素。利用Koenigs-norr反应,5,7,3’,4’,-四苯甲酚基懈皮素在Ag。O/睦琳体系中和a-涅代乙酚氧糖缩合,得到5,7S,4,-四苯甲酚基棚皮素I0-乙酚糖,然后在KOH/无水CH。OH体系中脱去保护基得到目标化合物。2.懈皮素-30-醚化物的合成以5,7,3’,4’,-四苯甲酚基栅皮素和相应的卤化物为原料,在KZCO3/丙酮或KZCO3*MF中反应,脱保护后得到目标化合物。另外,作者设计了金丝桃昔的全合成路线:以间苯三酚为原料,与相应的醛缩合得到查耳酮后经AFO反应,结果没有得到预期的黄酮醇,而是得到了唤隘,并对反应结果进行了讨论。本文共合成了七个化合物,其中四个为天然产物。天然产物远志昔(ISoquercetrin),棚皮素一3-O-a一D一陕lids阿拉i糖示棚皮素一3-O-D一D血卜南木糖及硼皮素-3D-醚化物的合成方法未见文献报道。目标化合物的结构均经IR,’H.NMR和 MS确证。本文改进了苯甲酚化芦丁的水解条件,使5,7了,4’-四苯甲酚基棚皮素的收率由22.8%提高到43.8%,金丝桃昔收率从6.8%提高到11%。以上化合物的药理实验还在进行中。……   
[关键词]:金丝桃甙;黄酮醇苷;局部镇痛药;合成
[文献类型]:硕士论文
[文献出处]:浙江大学2002年