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新型吡酮酸类化合物的设计合成与活性研究

田孟超

  本文对吡酮酸类化合物的合成、构效关系及其药理活性研究进展进行了综述。对吡酮酸类化合物的合成及双重修饰方法进行了研究,合成了一系列吡酮酸类潜在的抗支原体、抗肿瘤化合物,制备了具有吡酮酸和咪唑双重药效基团的吡酮酸酯类新型双前药化合物。初步进行了生物活性测试,结果表明,所设计、合成的化合物具有潜在的开发前景。一、对吡酮酸类化合物的合成方法、药理活性、构效关系及结构修饰的重点诸方面的研究进展进行了综述分析。确定了以吡酮酸类化合物为研究对象,针对该类化合物普遍存在的生物体内吸收度低,抗支原体效果差的缺陷,确定了利用咪唑、酰氯、磺酰氯、氯甲酸酯对吡酮酸类化合物3位羧基和7位哌嗪基的4位进行结构修饰的方案,同时将烷基化试剂引入吡酮酸结构之中,以期获得兼具抗菌和抗肿瘤活性的双前药。二、详细探索了1-烷基-6-氟-7-(4-取代哌嗪基)-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3羧酸的合成方法。以2,4-二氯-5-氟苯甲酸为起始原料,合成了本研究所使用的基本化合物,利用吡酮酸类似物7位哌嗪基上4位氮存在的活性氢为反应修饰基点,与酰氯,氯甲酸酯进行肖特-鲍曼(Schotten-Baumann)酰基化反应,以期改善吡酮酸类化合物的生物利用度和抗菌活性,同时筛选有抗支原体、抗肿瘤活性的吡酮酸类化合物。利用这一设计思想共合成了22个7位取代哌嗪基吡酮酸类似物(其中19个为未见文献报道的新化合物)。三、鉴于众多酰基硫脲类化合物有抗真菌,抗病毒,抗细菌等广谱生物活性,而吡酮酸类化合物的抗真菌,抗病毒效果较差,设想将两者有机结合起来,希望得到兼具两者特点的新化合物。详细研究了通过酰氯与硫氰酸钠反应制备酰基异硫氰酸酯的合成条件,合成了系列酰基异硫氰酸酯中间体,并经加成反应,合成了12个(10个未见文献报道)7-(4-酰基硫代氨甲酰基-1-哌嗪基)吡酮酸类似物。OP coWv’~W-e’rx xx-->WoHSb~/川\歹/fi S。-入J A.四、对以环氧氯丙烷为连接分子合成具有毗酮酸-咪哩双重药效团分子的合成方法进行了探索。对毗酮酸类化合物与硝哇类化合物的拼接方法进行了研究。最终选定了在碱性催化剂存在下用毗酮酸类似物与卜碘乙基-2-甲基6-硝基-咪哇成酯的合成路线,合成了一系列新型毗酮酸咪哇乙酯类双前药化合物。经元素分析、‘HNMR、IR等手段确定了所合成化合物的结构。所合成的29个毗酮酸咪哇乙酯化合物均为未见文献报道的新化合物。H4 H.CF__人厂口O-H.CH。CN D F__贝_COO-HAIHAIN’1五、合成的化合物经初步体外活性测试,发现由于毗酮酸酯类不具备毗酮酸类抗菌剂所必须的3位游离梭基,与对照物诺氟沙星相比均有降低。抗厌氧菌活性正在测试中。六、论文工作期间共合成化合物79个,其中58个未见文献报道。……