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异丁司特缓释胶囊在健康人体内的药代动力学及其在原代培养大鼠肝细胞中代谢的研究

温晓娜

  目的:研究了异丁司特缓释胶囊在健康人体内的药代动力学过程和异丁司特在大鼠原代培养肝细胞中的代谢情况。方法:1.选择32名健康男性志愿受试者,随机分为3组,分别单次口服异丁司特缓释胶囊5mg、10mg和20mg。建立高效液相色谱法,以桂利嗪为内标,测定异丁司特的血药浓度。药代动力学参数用3P97程序计算。2.建立大鼠肝细胞的分离及原代培养方法,初步研究了异丁司特的代谢过程。采用两步灌流技术并运用胶原酶消化法,分离大鼠肝细胞并与异丁司特进行悬浮共培养,实验分为25ng/ml、50ng/ml、100ng/ml三组,在不同时间点取出样本2.0ml,应用高效液相色谱法测定异丁司特的浓度。结果:1.单次给药5mg组和10mg组均符合口服一级吸收一房室开放模型,5mg组主要参数:Tmax(实测值)为1.63+1.19h,Cmax(实测值)为17.39±5.23ng/ml,AUC(梯形法)为102.77±23.77(nS/ml)h,T_(1/2)为5.43±2.07h。10mg组主要参数:Tmax(实测值)为1.58±0.79h,Cmax(实测值)为24.67±7.31ng/ml,AUC(梯形法)为143.66±65.06(ng/ml)h,T_(1/2)为4.45±2.25h。20mg组符合口服一级吸收二房室开放模型,主要参数:Tmax(实测值)为3.33±1.58h,Cmax(实测值)为56.39±22.22ng/ml,AUC(梯形法)为622.66±185.44(ng/ml)h,T_(1/2)为31.03±15.24h。2.大鼠肝细胞药物浓度为25ng/ml、50ng/ml、100ng/ml时所得主要药代参数,AUC分别为3736.68±136.55、5363.02±107.01和30034.19±2429.74(ng/ml)~*min,T_(1/)2分别为125.17±11.65、89.95±2.76和221.Ol±25.88min。同样数目的肝细胞中,药物浓度越低,消除就越快,浓度高消除慢。结论:1.临床受试者单次口服药物,药浓高峰随剂量增加而升高,达峰时间随剂量增加而逐渐后移,消除速率随剂量增加而减慢。2.大鼠体外实验和人体内实验都有剂量与消除速率的依赖关系。肝代谢可能存在饱和现象。肝代谢速率变化可能是药代参数变化的主要原因。……   
[关键词]:异丁司特;缓释胶囊;高效液相色谱法;药代动力学;肝细胞;代谢
[文献类型]:硕士论文
[文献出处]:天津医科大学2002年