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新一代二氢吡啶类钙通道阻滞剂——盐酸乐卡地平合成方法的研究

韩寒

  盐酸乐卡地平(Lercanidipine)为新一代二氢吡啶类钙通道阻滞剂。由意大利Recordati公司开发并于1997年在荷兰作为抗高血压药物上市,具有长效、血管选择性高、副作用轻等特点。本文对其合成方法进行研究,设计并考察了一条经十三步反应制备目标化合物盐酸乐卡地平(1)的合成路线。中间体3,3-二苯基丙醇(12)的合成,由文献方法的经3,3-二苯基丙酸(15)酯化、乙醇-钠还原两步制备改进为利用NaBH_4-H_2SO_4直接还原相应羧酸一步制得。新方法不仅减少了反应步骤,简化了实验操作,而且产品收率也由原来的60%提高到94.4%。自行设计利用3,3-二苯基丙基溴(5a)经甲胺胺解反应制备中间体N-甲基-3,3-二苯基丙胺(4)的合成方法,产品收率74.4%,该方法未见文献报道。为回避使用还原试剂NaBH_4并降低成本,考察了以肉桂醇 (20)为原料,经卤化、甲胺胺解、与苯发生付-克烃基化反应三步合成中间体N-甲基-3,3-二苯基丙胺(4)的工艺路线,该方法也未见文献报道。向制备中间体1-溴-2-甲基-2-丙醇(6a)后处理完毕的反应液中加入溴素与氢氧化钠,回收了约50%的反应原料NBS。所得NBS可直接套用于下次反应,降低成本。沈阳药科大学硕士学位论文中文摘要关键中间体卜IN(3,3-H苯基丙基)喇-甲基氨基卜卜甲基-2-丙醇(2)的合成采用中间体N甲基一3,3一二苯基丙胺(4)的盐酸盐固体形式投料,以氢氧化钠作为脱酸剂制备。新方法与文献方法比较简化了实验操作,降低了中间体(4)的用量。对考察了以碳酸氢镣代替氨水为氮源经antZSCh反应制备中间体2,6-二甲基-1,4-二氢-4-(3-硝基苯基)一3,5一ote @ HK酸二甲酯(17)的工艺条件。新方法在与原方法收率相当的条件下,缩短了反应时间。……   
[关键词]:抗高血压药物;盐酸乐卡地平;1;4-二氢吡啶;钙通道阻滞剂;合成
[文献类型]:硕士论文
[文献出处]:沈阳药科大学2001年