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合并全身放射损伤创伤局部成纤维细胞变化的机制与意义的研究

屈纪富

  难愈创伤是指合并有阻抑创伤愈合的疾病或严重病变的创伤,这类创伤愈合较困难或可造成严重后果。除了出血、感染等局部因素外,合并糖尿病、放射损伤等全身性疾病也是难愈创伤发生的重要原因。合并全身放射损伤的创伤(放创复合伤)是难愈创伤的重要而有代表性的伤类。软组织创伤愈合过程可分为三个阶段,即炎症反应期、增殖期(或肉芽组织形成期)和组织改建期,其中包括多种细胞(炎性细胞、组织修复细胞)、细胞因子(炎性细胞因子、生长因子)和细胞外基质网络的协同作用。创伤愈合最为关键的是增殖期的组织修复过程,成纤维细胞是最为重要的组织修复细胞之一,它不仅参与肉芽组织形成,而且还能合成和分泌多种细胞因子、细胞外基质参与创伤愈合。因此,创伤后成纤维细胞出现异常必将影响创伤愈合过程,甚至引起创伤难愈。既往对放创复合伤创伤难愈机理有一定研究,但有关放创复合伤创伤局部成纤维细胞数量、功能变化及其与创伤难愈的关系仍未完全阐明。因此,本实验以合并全身放射损伤皮肤软组织创伤(放创复合伤)作为难愈创伤模型,研究了创伤局部成纤维细胞数量、功能变化的机制及意义,以期阐明放创复合伤创伤难愈发生的机理,为进一步促愈措施制订、实施提供实验依据。主要结果和结论如下:1.放创复合伤大鼠伤口局部巨噬细胞等炎性细胞浸润显著减少,功能降低;除了造血系统直接损伤外,NF-κB活性降低可能也是放创复合伤大鼠伤口局部炎症反应减弱的原因之一。2.放创复合伤大鼠伤口局部成纤维细胞数量减少、合成和分泌胶原等功能受抑,不仅可以影响创伤后局部肉芽组织形成,而且可以影响创伤后炎症反应、再上皮化、组织改建等过程,这是放创复合伤创伤难愈发生的重要原因。3.放创复合伤大鼠伤口局部PCNA含量在伤后3、5、7天较单创组显著减少,其减少百分比与伤口局部成纤维细胞数量减少百分比呈显著正相关,提示放创复合伤创伤局部成纤维细胞数量减少与细胞增殖受抑有关;放创复合伤大鼠伤口局部 CyClin E和 CDK4含量在伤后 3、5、7天较单创组显著减少,二者变化规律一致,但它们变化时间早于成纤维细胞数量变化,提示放创复合伤创伤局部成纤维细胞数量减少与细胞周期GI期到S期的转变受阻。成纤维细胞增殖受抑有关。4.放创复合伤大鼠伤口局部成纤维细胞凋亡率在伤后3、5、7、10天较单创组显著增加,其增加百分比与伤口局部成纤维细胞数量减少百分比呈显著负相关,提示凋亡增加也是导致放创复合伤伤口局部成纤维细胞数量减少的原因之一。Bcl上和 Bax含量变化及其比值异常是放创复合伤创伤局部成纤维细胞凋亡增加的原因之一。5.放创复合伤大鼠伤口局部抑癌基因P53含量较单创组显著增加,这既可抑制细胞增殖,又将通过多种途径使细胞凋亡增加,这可能是放创复合伤创伤局部成纤维细胞数量减少的重要原因。6.放创复合伤大鼠伤口局部FGF上、NGF等生长因子水平较单创组显著降低。I型胶原和 FN等细胞外基质含量也显著减少,提示放创复合伤创伤局部成纤维细胞功能显著降低。7.放创复合伤大鼠伤口局部成纤维细胞合成和分泌的多种重要细胞困子、细胞外基质均较单创组显著减少,而细胞因子、细胞外基质含量减少反过来又可影响成纤维细胞和创伤愈合过程,这种恶性循环所致的网络失控共同导致放创复合伤创伤难愈的发生。8.放创复合伤大鼠伤口局部成纤维细胞本身生物学性状出现了显著改变,体外放射损伤成纤维细胞对NGF反应性也明显降低,提示放创VI复合伤创伤难愈是“以细胞损害为主的诸因素网络失控”的结果。……