手机知网 App
24小时专家级知识服务
打 开
手机知网|搜索

肺靶向利福平脂质体的研制及其在小鼠体内的组织分布

陈伟

  为获得高度肺靶向的长效利福平制剂,为肺结核以及其它肺部感染的防治提供一种更为理想的药物,选择临床常用的一线抗结核药——利福平(rifampin,RFP),采用薄膜分散法结合冷冻溶融的方法制备利福平脂质体(Lip-RFP),筛选出最佳制备工艺,通过控制脂质体粒径的大小以及在脂质体水相层中包入不同的单糖——D-甘露糖、D-葡萄糖或甘露醇作为肺组织的导向分子,来提高利福平脂质体在肺组织中的分布,采用微生物测定法确定肺靶向的最佳单糖及其浓度。本研究确定了最佳制备工艺:35℃旋转蒸发氯仿成膜后,在乳化温度20℃,氯仿:PBS(v:v)为1:5,药脂比(g:g)为1:7,乳化速度为400r·min~(-1)的条件下,先乳化30min,再将乳化温度升至30℃继续乳化30min~1h,-20℃冷冻过夜,室温融化,反复2~3次,所得脂质体粒径分布在3~5μm的居多,约占总数的64%。用此种工艺可制备无糖和含糖利福平脂质体,前者包封率平均为46.8%,后者平均可达48.3%,且含5%D-甘露糖的利福平脂质体(Lip-RFP-Man)呈现最佳肺靶向作用。试管双倍稀释法测定Lip-RFP与游离RFP在体外对枯草杆菌、金黄色葡萄球菌的最小抑菌浓度(MIC)及大肠杆菌(高耐药菌)的最小杀菌浓度(MBC)。结果表明,Lip-RFP对高耐药大肠杆菌的MBC(100μg·ml~(-1))高于游离RFP(50μg·ml~(-1)),对枯草杆菌、金黄色葡萄球菌的MIC(0.0125μg·ml~(-1)、0.004μg·ml~(-1))显著低于游离RFP(0.25μg·ml~(-1)、1μg·ml~(-1))。RFP脂质体与游离药物相比,对血液中细菌的清除能力及维持时间明显增强,24h时游离组血液中细菌数为6×10~3个/ml,Lip-RFP组降为0.52×10~3个/ml,说明Lip-RFP具有缓释及长效的杀菌作用。Lip-RFP-Man组与Lip-RFP组相比,对肺组织中细菌的清除能力有显著性差异(P<0.05),7h时Lip-RFP组肺组织中细菌为6.4×10~2个/g,Lip-RFP-Man组已降为21个/g,二者之间的差异有极显著性意义(P<0.001)。采用微生物测定法测定三种制剂肺杜向利羽平脂质体的研制汉其在小丑休内的组织分布中文幻耍在小鼠体内的组织分布,结果表明,各时间点的RFP浓度均以肝脏为最高,LIP-RFP-Man组较u 心FP组在肝脏中的药物浓度有所下降(P<0.05);12h时 Lip-RPP组在肺脏中的 RFP浓度为 7.37 n g·g-’,Li<-RFPMan组为 11.95un·n-‘,二看药物浓度变化有显署差异(P<0.05)。……   
[关键词]:肺靶向;利福平脂质体;组织分布;肺结核
[文献类型]:硕士论文
[文献出处]:中国人民解放军军需大学2001年