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基于色酮的多样性合成及先导化合物的筛选与改造

马庆栋

  对化合物库进行高通量筛选是获得先导化合物的一条重要途径。在高通量筛选中化合物的多样有助于快速发现活性化合物。所以,建立多样性的化合物库是药物化学家发现新药的起点。多样性合成是构建多样性化合物库的有效方法。本论文即基于多样性合成的理念,从官能团化的3-炔基色酮出发,通过一个串联的加成-环化-氧化反应,简便快捷地合成了呋喃[3,2-c]并香豆素类化合物,构建了多样性的呋喃[3,2-c]并香豆素类化合物库。其中,选用的串联反应具有原料易得、条件温和、原子经济性等优点,合成的呋喃[3,2-c]并香豆素类化合物具有类天然产物分子结构骨架。我们对化合物库进行高通量筛选,发现该类化合物对黄嘌呤氧化酶的抑制活性较高,其中,化合物A11的IC50达到2.6μM,于是选其为先导化合物。根据先导化合物A11,我们得到了该类化合物的部分构效关系,并将IC50提高至7nM。但是,由于该类化合物水溶性过高而脂溶性较差,生物利用度不高,导致体内活性很低。因此,为了改善其脂溶性,提高体内活性,本论文从两个方向对该类化合物进行了结构改造。一是在结构中引入了脂溶性基团,在8位引入烷氧基后,化合物体外活性基本保持,而且体内活性有所提高。二是减少结构中的水溶性基团,但是在去掉苯环的邻位酚羟基后,化合物体外活性降低很多,于是又对4位的羰基进行了改造,将羰基替换为苯基时活性仍然丧失,替换为甲基或去掉羰基时,活性在可接受范围内,目前,该改造方向合成的化合物的体内活性测试仍在进行中。本论文在化合物的结构优化过程中,一方面进一步完善了化合物的构效关系,即8位甲氧基更换为更大的烷氧基时,化合物活性基本保持,而水解开环后的化合物,苯环的邻位酚羟基必须保留;另一方面,通过在8位引入更大的脂溶性烷氧基,改善了化合物的体内活性,但是体内活性提高程度有限,仍需要继续进行结构改造,对4位亲水性的羰基的改造是以后工作的主要方向。……   
[关键词]:多样性合成;呋喃[3;2-c]并香豆素;黄嘌呤氧化酶抑制剂;结构改造
[文献类型]:硕士论文
[文献出处]:中国石油大学(华东)2014年