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红霉素结晶过程研究

陈葵

  红霉素是一种重要的大环内酯类抗生素,也是合成第二代、第三代红霉素衍生药物的原料。目前,我国是红霉素最大的生产国和出口国。 红霉素生产采用结晶技术对产品进行分离纯化,并获得固体产品。由于国内原有的红霉素结晶工艺过程粗疏,多凭经验操作,造成产品的质量和收率不理想。研究红霉素的结晶纯化工艺,对提高我国红霉素的产品质量、降低生产成本具有现实意义。 本文以红霉素的结晶过程为研究对象,针对原有结晶工艺的不足,提出了以动态控制温度和搅拌强度为核心的红霉素溶析结晶新工艺,系统地研究了溶析结晶过程的热力学、动力学以及结晶工艺条件。论文还提出了一种新的红霉素共沸相转移结晶方法,考察了不同操作条件对结晶过程和产品质量的影响。 论文的主要研究内容和结论如下: (1)对红霉素溶析结晶的热力学性质进行了研究,测定了红霉素在丙酮-水溶液中的固液相平衡关系,以及不同的反溶剂导入速率、搅拌强度和温度下的超溶解度。结果表明,红霉素在丙酮-水溶液中的溶解度随着丙酮浓度的增大、温度的升高而增大;温度、丙酮浓度、水的导入速率和搅拌功率对红霉素的介稳区宽度有明显影响。根据红霉素在丙酮-水溶液中的固液相平衡特性,提出了红霉素的溶解度经验模型,拟合计算了模型参数,得到的红霉素在丙酮-水体系的溶解度经验方程为: 适用范围:20℃≤t≤50℃,1.0≤x≤2.0 (2)研究了红霉素溶析结晶过程动力学。结果表明,红霉素晶体的生长过程是粒度无关的。在此基础上,建立了红霉素溶析结晶成核速率模型和晶体生长速率模型,考察了温度、搅拌、反溶剂导入速率等操作因素对溶析结晶成核速率和晶体生长速率的影响,为红霉素动态控制溶析结晶工艺的建立奠定了动力学基础。得到的红霉素溶析结晶的成核速率方程和晶体生长速率方程分别为: (3)采用聚焦光束反射法(FBRM)测定了结晶体系中晶体数量和晶体弦长分布的定量关系,对红霉素溶析结晶过程进行了在线分析研究。各实验条件下,晶体数目变化曲线的形状相似,都是先快速增大,再减少,然后趋于稳定。加水速率越快,新晶体出现得越早,开始阶段的晶体数目增长越快;温度越高,晶体数量稳定阶段的总的晶体粒子数目越低;这说明系统中晶体粒子数量的变化是成核、生长及结晶二次过程共同作用的结果。建立了弦长分布(CLD)转换为粒度分布(CSD)的数学模型,采用蒙特卡洛模拟将CLD转化为CSD,粒度分布的计算结果与测定结果吻合良好,表明所采用的CLD转化为CSD的方法是可行的。 (4)对红霉素溶析结晶工艺条件进行了研究,考察了结晶温度、结晶体系的溶剂组成、结晶溶液初始浓度、反溶剂导入速率、搅拌强度等对晶形和结晶收率的影响,得到了优化的结晶工艺参数。在水与丙酮的质量比mWater:mAcetone为1.4-1.6,结晶溶液的初始浓度范围为1.4×108-1.8×108U/L,搅拌强度在0.02179-1.749W/m3条件下得到的红霉素产品的晶形和结晶收率较好。 (5)在对红霉素溶析结晶过程的热力学性质、动力学过程和结晶工艺条件的研究基础上,提出了红霉素动态控制溶析结晶新工艺,进行了小试实验研究。结果表明,在40-50℃下起晶,加水总时间控制在3.5~5.Oh范围,并依据起晶、生长、陈化阶段分段控制温度和搅拌强度,得到的红霉素产品的效价和收率相对较高。将红霉素动态控制溶析结晶工艺应用于工业化生产,新工艺生产的产品的全年合格率达到90%,远高于工艺改造前的全年约53%的生产合格率,大大提高了产品质量和生产效率。 (6)以红霉素-乙酸丁酯-水组成红霉素共沸相转移结晶体系,研究了溶剂蒸发速率、冷却速率对结晶过程的影响,根据实验结果确定了结晶过程操作控制参数,建立了共沸相转移结晶工艺方法。该工艺采用一次结晶就可获得合格产品,减少了红霉素提炼所用溶剂种类,简化了工艺路线,所得产品的粒度均匀、晶形良好。……   
[关键词]:红霉素;结晶;热力学;动力学
[文献类型]:博士论文
[文献出处]:华东理工大学2011年