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兽用吲哚美辛注射液的临床前研究

雷曙光

  (?)年由德国默克公司上市以来,己广泛用于人医临床,主要治疗人的非特异性发热、肾小球肾炎、先天性醛固酮增多症、痛经、腹绞痛、风湿性及类风湿性关节炎等疾病,其制剂有肠溶片、胶囊、栓剂、乳膏、贴剂等,未见注射液上市。本文研制的吲哚美辛注射液属国家三类新兽药,有望应用于猪、羊、牛等动物的普通感冒、流行性感冒、其他原因引起的发热性疾患、风湿症等。作者按农业部《兽药注册办法》(中华人民共和国农业部第44号令)要求,对该注射液处方工艺、质量标准、稳定性、部分安全性和有效性等进行了临床前的部分研究,旨在为该注射液下一步的临床试验和新兽药注册积累资料。其主要内容如下: 1.吲哚美辛注射液处方工艺研究。通过单因素试验和正交试验对二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、丙二醇、聚乙二醇-400等有机溶剂及其用量进行了筛选。结果以30%二甲基甲酰胺、30%丙二醇和40%水为混合溶媒,无水亚硫酸钠为抗氧化剂,乙二胺四乙酸二钠为金属螯合剂,乙醇胺和乳酸为pH调节剂,制备出浓度为20 mg-mL/1且初步有效期可达2年以上的吲哚美辛注射液。 2.吲哚美辛注射液质量标准研究。对制备的吲哚美辛注射液进行了鉴别、检查、含量测定等研究。结果,鉴别反应灵敏;装量差异、热原、澄明度、pH值等检查指标均符合注射液相关要求。吲哚美辛注射液含量测定采取HPLC方法,其色谱条件:色谱柱为Ultimate XB-C18 (4.6 mm×250 mm,5μm),流动相为0.1 mol·L-1冰醋酸溶液-甲醇(20:80),流速为1.0 mL-min-1,检测波长为228 nm,柱温为室温。结果,吲哚美辛注射液在20~1000μg·mL-1浓度范围内与峰面积呈良好线性关系,r=0.9993:平均回收率为102.3%(n=9),相对标准偏差(RSD)为1.03%;最低定量限为3 ng,最低检测限为0.9 ng;在该条件下测得吲哚美辛注射液的含量为18.648±0.295mg·mL-1。 3.吲哚美辛注射液稳定性研究。光照试验(照度4500±500Lx)测定吲哚美辛注射液对光的敏感性,初均速法预测吲哚美辛注射液的有效期;加速试验条件为:温度40℃±2℃、相对湿度75%±5%;长期试验条件为:温度25℃±2℃、相对湿度60%±10%。结果,经10天光照试验,吲哚美辛注射液的性状、澄明度、含量、pH值等指标未见明显变化;初均速法预测吲哚美辛注射液的有效期为2.21年;加速试验6个月,吲哚美辛注射液的含量、pH值、性状、澄明度等变化甚微;长期试验12个月,吲哚美辛注射液的含量略有下降,但与对照0个月比较差异不显著(p>0.05)。 4.吲哚美辛注射液部分安全性试验。采用改良寇氏法测定吲哚美辛注射的LD50,以剂量递增法测定其对小鼠的蓄积性和耐受性,常规法测定其对家兔的溶血性和肌肉刺激性。结果,吲哚美辛注射液LD50=50.2 mg·kg-1,该注射液对小鼠无蓄积性和耐受性,对家兔无明显的溶血性和肌肉刺激性。 5.吲哚美辛注射液部分药效试验。用蛋白胨致热新西兰兔作解热试验,热刺痛和醋酸刺痛法作镇痛试验,大鼠足趾肿胀法作抗炎试验。结果,吲哚美辛注射液对蛋白胨致热的新西兰兔具有明显的解热效果,其解热作用与等体积的安乃近注射液相当:对小鼠的热刺痛和醋酸刺痛具有明显的镇痛作用;对鸡蛋清致炎大鼠的肿胀具有明显的抗炎作用。……   
[关键词]:吲哚美辛注射液;处方工艺;质量标准;稳定性;安全性
[文献类型]:硕士论文
[文献出处]:西南大学2011年