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交泰丸的药代动力学及其治疗2型糖尿病的代谢组学研究

黄召谊

  第一部分由黄连与肉桂配方颗粒不同比例配伍组成的交泰丸中盐酸小檗碱、桂皮醛和肉桂酸含量的测定 [目的] 测定由黄连与肉桂配方颗粒不同比例配伍组成的交泰丸中盐酸小檗碱、桂皮醛和肉桂酸含量,为下一步交泰丸的药代动力学及代谢组学研究提供精确的用量标准。 [方法] 运用反相高效液相色谱法(RP-HPLC)测定由黄连与肉桂配方颗粒不同比例配伍组成的交泰丸中盐酸小檗碱、桂皮醛和肉桂酸含量,比较不同配比对三种有效成分溶出率的影响。 [结果] 黄连配方颗粒(HLKL)、交泰丸1样品(黄连配方颗粒:肉桂配方颗粒=1:0.5,JTP1)、交泰丸2样品(黄连配方颗粒:肉桂配方颗粒=1:0.25,JTP2)、交泰丸3样品(黄连配方颗粒:肉桂配方颗粒=1:0.1,JTP3)中黄连配方颗粒的盐酸小檗碱溶出率分别为12.393%、11.926%、12.012%、12.204%。肉桂配方颗粒样品(RGKL)、JTP1、JTP2、JTP3中肉桂配方颗粒的桂皮醛溶出率分别为4.217%、4.185%、4.106%、4.021%。RGKL、JTP1、JTP2、JTP3中肉桂配方颗粒的肉桂酸溶出率分别0.322%、0.317%、0.302%、0.300%。 [结论] 交泰丸中黄连配方颗粒的盐酸小檗碱溶出率不因肉桂配方颗粒含量的变化而改变,而肉桂配方颗粒的桂皮醛和肉桂酸的溶出率亦不因黄连配方颗粒含量的变化而改变。 第二部分黄连与肉桂配方颗粒不同比例配伍对SD大鼠体内盐酸小檗碱和肉桂酸药代动力学的影响 [目的] 研究由黄连与肉桂配方颗粒不同比例配伍组成的交泰丸效应成分盐酸小檗碱及肉桂酸在SD大鼠体内的药代动力学和生物利用度。 [方法] 将不同比例黄连与肉桂配方颗粒配伍后制成混悬液灌胃SD大鼠,采用RP-HPLC法测定大鼠血浆中盐酸小檗碱和肉桂酸的血药浓度,获得血药浓度-时间曲线,计算盐酸小檗碱和肉桂酸药代动力学参数,比较不同比例配伍组成的交泰丸复方中盐酸小檗碱和肉桂酸的相对生物利用度。 [结果] 盐酸小檗碱和肉桂酸在大鼠体内的过程属一级动力学吸收-消除过程,符合二室模型,JTP1、JTP2和JTP3中盐酸小檗碱的平均相对生物利用度分别为198.49%、168.42%、131.48%。JTP1、JTP2和JTP3中肉桂酸的平均相对生物利用度分别为145.34%、175.69%、203.16%,JTP与HLKL的盐酸小檗碱Cmax, AUC0~∞及Tmax存在差异,其中JTP1的Cmax,AUC0~∞最大。JTP与RGKL的肉桂酸Cmax,AUC0~∞及Tmax存在差异,其中JTP3的Cmax,AUC0~∞最大。 [结论] 肉桂配方颗粒可提高黄连配方颗粒主要效应成分盐酸小檗碱的相对生物利用度,黄连配方颗粒可提高肉桂配方颗粒主要效应成分肉桂酸的相对生物利用度。 第三部分交泰丸中盐酸小檗碱和肉桂酸的人体药代动力学研究 [目的] 研究交泰丸中有效成分盐酸小檗碱和肉桂酸在健康人体的药代动力学。 [方法] 10名男性健康受试者单剂量口服由黄连配方颗粒:肉桂配方颗粒=1:0.5组成的交泰丸,用固相萃取-反相高效液相色谱法(SPE-RP-HPLC)测定血浆中盐酸小檗碱和肉桂酸的血药浓度,用DAS 2.0软件进行数据处理。 [结果] 在所试剂量剂量范围内,盐酸小檗碱和肉桂酸属一级动力学吸收-消除过程,符合二室模型。盐酸小檗碱的药代动力学参数AUC0~∞、Cmax、Tmax、t1/2、CLz/F、Vz/F分别为1916.427±99.350μg·h/L、364.105±45.130μg/L、1.500±0.014h、4.727±0.124h、57.709±3.009L/(h·kg)、329.509±9.134L/kg。肉桂酸的药代动力学参数AUC0~∞、Cmax; Tmax、t1/2、CLz/F、Vz/F分别为2098.627±39.781μg·h/L、496.627±36.419μg/L、1.000±0.008h、2.883±0.274h、0.624±0.010 L/(h·kg)、2.506±0.548L/kg。 [结论] 交泰丸中盐酸小檗碱和肉桂酸口服吸收较快,消除较慢,可维持较长时间的有效血药浓度。 第四部分交泰丸对2型糖尿病患者肝脏脂质含量的影响 [目的] 应用磁共振氢谱(1H-MRS)技术定量评价复方中药交泰丸对2型糖尿病(T2DM)患者肝脏脂质含量的影响。 [方法] 入选血糖控制不佳的T2DM患者40例,随机分为交泰丸治疗组与对照组,两组均进行常规体检,包括血压(BP)、体重指数(BMI)、腰围(WC)、腰臀比(WHR)、血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、空腹血糖(FPG)、空腹胰岛素(FINS)、糖化血红蛋白(HbA1C)餐后2h血糖(2hPPG)、胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)和甘油三脂(TG)。进行肝脏1H-MRS扫描,计算肝脏甘油三酯含量(HTC)。治疗组患者在既往治疗方案不变的基础上服用交泰丸,对照组继续原治疗方案不变。试验12周结束后再次检测血清生化指标和HTC的变化。 [结果] 两组患者试验前所有检测指标比较无显著性差异(P>0.05),试验结束后治疗组患者BMI、WC、WHR、FPG、2hPPG、FINS、HbA1C、TC、LDL-C和HTC等指标较试验前明显下降,HDL-C较试验前升高(P<0.05)。 [结论] 交泰丸可纠正T2DM患者的糖脂代谢紊乱,且能降低患者肝脏甘油三酯含量。 第五部分交泰丸对2型糖尿病大鼠血浆代谢组分的影响 [目的] 探讨交泰丸对2型糖尿病大鼠血浆代谢组分的影响 [方法] 采用尾静脉注射小剂量链脲佐菌素(streptozotocin, STZ,30mg/kg)加高糖高脂饮食喂养的方法建立大鼠2型糖尿病模型,将造模动物随机分为模型组,HLKL组,RGKL组,JTP组。分别予以相应药物灌胃治疗,模型组大鼠灌服同等体积的饮用水。另设正常对照组,普通饲料喂养。治疗8周后腹主动脉取血,分离血浆,用1H-MRS方法检测代谢产物的水平,利用主成分分析法(PCA)比较各组大鼠血浆代谢组分的差异。 [结果] 各组大鼠血浆代谢产物谱能够相互区分。正常组与模型组比较,模型组葡萄糖、丙酮酸、β-羟丁酸、乙酰乙酸、低密度脂蛋白较高;乳酸、氨基乙磺酸、柠檬酸、琥珀酸、谷氨酸、丙氨酸、蛋氨酸较低。黄连组与模型组比较,黄连组葡萄糖较低;琥珀酸、柠檬酸较高。肉桂组与模型组比较,肉桂组葡萄糖、丙酮酸、β-羟丁酸、乙酰乙酸、低密度脂蛋白较低;乳酸和氨基乙磺酸较高。黄连组和肉桂组比较,黄连组柠檬酸、琥珀酸、丙酮酸、β-羟丁酸、乙酰乙酸、低密度脂蛋白较高;肉桂组乳酸、氨基乙磺酸较高。交泰丸组与模型组比较,交泰丸组葡萄糖、丙酮酸、β-羟丁酸、乙酰乙酸、低密度脂蛋白较低;乳酸、氨基乙磺酸、柠檬酸、琥珀酸、谷氨酸、丙氨酸、蛋氨酸较高, [结论] T2DM大鼠存在显著的糖脂代谢的紊乱,交泰丸及其单药黄连、肉桂对T2DM大鼠血浆代谢组分具有显著影响,通过分析其代谢组分的差异性推测黄连可能影响三羧酸循环某些环节而促进葡萄糖的有氧氧化,而肉桂以促进糖的无氧酵解为主。黄连和肉桂配伍组成的交泰丸既能调节有氧氧化和糖酵解过程,还能抑制糖异生途径。这也许是黄连和肉桂配伍应用合理性的机制之一。 第六部分交泰丸对2型糖尿病患者血浆代谢组分的影响 [目的] 研究T2DM患者与健康志愿者血浆代谢组分的差异,以及T2DM患者经交泰丸治疗后血浆代谢组分的变化。 [方法] 入选血糖控制不佳的T2DM受试者和健康志愿者各20名,抽取静脉血,留取标本。T2DM受试者在既往治疗方案不变的基础上给予交泰丸口服12周。用1H-MRS方法检测血浆代谢产物水平,主成分分析法比较血浆代谢组分的差异。 [结果] T2DM患者与健康志愿者,T2DM患者经交泰丸治疗前与治疗后血浆代谢物组分谱能够相互区分,T2DM患者与健康志愿者比较,T2DM患者葡萄糖、糖蛋白、低密度脂蛋白、β-羟丁酸、乙酰乙酸、丙酮酸、肌氨酸酐、甘氨酸较高;乳酸、氨基乙磺酸、琥珀酸、柠檬酸、谷氨酸、丙氨酸、蛋氨酸、缬氨酸较低。T2DM患者交泰丸治疗前与治疗后比较,治疗后葡萄糖、糖蛋白、低密度脂蛋白、β-羟丁酸、乙酰乙酸、丙酮酸较低;琥珀酸、柠檬酸、谷氨酸、丙氨酸、蛋氨酸、缬氨酸较高。 [结论] T2DM患者以糖脂代谢紊乱为其主要特征,糖酵解和有氧氧化过程受抑制,而糖异生作用加强。交泰丸可有效调节糖脂代谢,其机制可能是通过促进糖的有氧氧化和抑制糖异生两条代谢途径而实现,对糖酵解途径影响较小。……