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中国HBV基因型分布特点和临床意义及慢加急性肝衰竭患者HBV基因突变的研究

张爱民

  目的调查中国乙型肝炎病毒基因型的地域分布特点,探讨HBV基因型与HBV感染后慢性化、重症化的关系,探讨HBV基因突变与慢加急性肝衰竭(Acute on chronic liver failure, ACLF)之间的关系。 方法应用型特异性引物聚合酶链反应法,对中国HBV感染导致的155例急性肝炎(AH)、1222例慢性肝炎(CH)、296例ACLF、634例肝硬化(LC)、615例肝细胞性肝癌(HCC)进行HBV基因型检测,调查各地区HBV基因型的分布情况,比较各临床类型HBV感染者基因型分布差异及与肝功能和病毒学指标的关系。另选取87(?)ACLF患者为研究对象,52例CH患者和51例LC患者为对照。对每位患者血清标本进行HBV基本核心启动子区(Basal Core promoter,BCP)、前C区和C区13个位点的突变检测,分析HBV基因突变与ACLF的发生是否相关。 结果2922例HBV感染者中,B、C、B/C、D基因型分别占15.9%、83.5%、0.41%、0.21%。北方地区C基因型占绝大多数,南方地区C基因型明显减少。与CH患者比较AH患者B基因型所占比例较高(P=0.003),LC和HCC患者C基因型所占比例较高(P值均<0.001)。AH和CH组B、C基因型患者HBeAg阳性率.HBVDNA病毒载量、肝功能生化指标差异无统计学意义。ACLF、LC、HCC组C基因型较B基因型患者HBeAg阳性率更高(P值分别为<0.001、0.024、0.003),HCC组C基因型患者HBVDNA病毒载量高于B基因型患者(P=0.025),ACLF和HCC组C基因型较B基因型患者胆碱酯酶更低(p值分别为<0.001、0.02)。第2部分研究CHB、LC、ACLF3组患者人均核苷酸变异检出位点分别为2.31、3.55和3.86个。在nt1753、nt1762、nt1764、nt1899 4个突变位点LC组核苷酸突变率高于CHB组;在nt1753、nt1846、nt1899、nt19134个突变位点ACLF组核苷酸突变率高于CHB组;ACLF组与LC组比较,nt1762、nt1764位点突变率LC组高于ACLF组,nt1846、nt1913位点突变率LC组低于ACLF组。基于CHB的ACLF与CHB组比较,基于LC的ACLF组与LC组比较,变异率在nt1846、nt1913位点都是ACLF组更高。突变位点≥4的患者比较,ACLF、LC、CHB分别为[57.5%(50/87)]、[47.1%(24/51)]、[21.2%(11/52)],ACLF、LC组与CHB组比较,都有统计学意义(P值均<0.001)。A1846T和C1913(A orG)联合突变在ACLF组占37.9%(33/87),在非ACLF患者中占7.8%(8/103),统计学差异显著(P<0.001)。nt1762和nt1764联合突变,nt1762、nt1764和nt1896、nt1762、nt1764和nt1753三联突变在LF组、非LF患者无统计学差异。Ba与C2基因亚型患者比较,nt1753、nt1762、nt1764三个位点变异在两组有明显差异,三个位点的突变率均为C型高于B型。A1846T、G1896A突变率均为HBeAg阴性者更高(P值分别为0.005、<0.001)。nt1753、nt1846突变型HBV DNA水平均低于野生型(P值分别为0.015、0.043)。应用二项分类的Logistic回归,因变量为是否发生ACLF,结果提示1913(C→A or G)位核苷酸突变是预测ACLF的有效指标。 结论中国HBV基因型以B、C基因型为主,仅少量的B/C和D基因型。北方地区以C基因型为主,南方地区C基因型明显减少,部分南方地区以B基因型为主。C基因型较B基因型HBV感染者更易慢性化和发生肝硬化和肝细胞性肝癌,但B、C基因型不影响慢加急性肝衰竭的发生。轻症HBV感染者B、C基因型未显示对病情有明显影响,但重症和终末期HBV感染者C基因型较B基因型患者HBeAg阳性率、HBVDNA病毒载量更高,肝功能损害更严重。HBVBCP/前C/C区核苷酸突变与HBV基因型有关,并影响HBeAg阳性率和HBVDNA的病毒载量,A1846T和C1913(A或G)核苷酸突变可能与ACLF密切相关,C1913(A或G)突变是ACLF的独立预测因素……   
[关键词]:乙型肝炎病毒;基因型;分布;临床意义;基因突变;慢加急性肝衰竭
[文献类型]:博士论文
[文献出处]:中国人民解放军军医进修学院2011年