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中药益气宁神滴丸的工艺和药效学及质量标准的研究

高红利

  目的:本文旨在通过正交试验法优选益气宁神滴丸的生产工艺(处方工艺和滴制工艺),通过动物实验研究其镇静催眠的中枢抑制作用、抗疲劳的作用以及急性毒性,通过薄层色谱法和高效液相色谱法制定益气宁神滴丸的质量标准,同时对其加速稳定性进行考察,从而为新药研究和临床应用提供依据。 方法: 1.滴丸生产工艺优选实验:运用正交试验法,以L9 (3~4)正交试验表安排实验,以外观质量、溶散时限和丸重变异系数作指标,对影响滴丸处方工艺的四个因素(基质比例、基质和药物比例、药液温度、药物含水量)进行了考察,在此基础上同法以L9 (3~4)正交试验表安排实验,对影响滴丸滴制工艺的四个因素(滴头内外径比例、冷却液温度、滴速、滴距)四个因素进行了考察,通过直观分析、方差分析和综合评价方法确定滴丸的最佳处方工艺和最佳滴制工艺。 2.滴丸药效学实验:采用正常小鼠自主活动模型、戊巴比妥钠域上剂量翻正反射模型、戊巴比妥钠域下剂量翻正反射模型和咖啡因小鼠自主活动模型及戊巴比妥钠域上剂量翻正反射模型评价益气宁神滴丸对中枢神经系统的镇静催眠作用,采用小鼠负重游泳模型和爬杆模型评价其抗疲劳的作用,同时通过动物最大给药量试验研究益气宁神滴丸的急性毒性。自主活动的测定指标为小鼠在一定时间走动次数和站立次数,翻正反射的测定指标为小鼠睡眠潜伏期和睡眠持续时间,负重游泳和爬杆实验的测定指标分别为小鼠负重游泳和爬杆的持续时间。 3.急性毒性实验:本品测不出LD_(50)。进行最大给药量试验,即小鼠能耐受该药的最大浓度、最大体积、一日内2次给予小鼠,观察小鼠的急性毒性反应。 4.滴丸质量标准的研究:采用薄层色谱法,对方中人参、枸杞子、酸枣仁、远志进行定性鉴别,运用HPLC法建立淫羊藿苷的含量测定方法,并进行了系统的方法学考察,根据三批样品的测定结果,制定了淫羊藿苷的含量限度。此外,还对滴丸进行了的加速稳定性试验研究。 结果: 1.优选滴丸的生产工艺结果:基质种类及比例为PEG4000:PEG6000 ( g:g)=1:2,冷却剂:二甲基硅油,药液温度:85℃,药物与基质配比:1:1.5,药液含水量:3%工艺作为益气宁神滴丸的最佳处方工艺。滴头内外径比例(mm):3.7 /4.1,滴速:30d /min,冷却剂温度在8~10℃,滴距为8cm工艺作为益气宁神滴丸最佳滴制工艺。 2.药效学实验结果:小鼠走动次数和活动次数明显减少,并能够显著增加戊巴比妥钠域上剂量小鼠的的催眠时间,增加戊巴比妥钠域下剂量小鼠的入睡数,明显缩短小鼠的入睡潜伏期,同时能够拮抗咖啡因的中枢兴奋作用,并且在小鼠抗疲劳实验中负重游泳时间和爬杆时间明显延长。 3.急性毒性实验结果:益气宁神滴丸以最大浓度、最大体积一日内2次灌胃给予小鼠,小鼠无一例死亡;其活动、摄食、饮水、皮毛、呼吸、眼睛、精神状态、粪便、体重等及杀检后心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、胸腺、子宫、卵巢或睾丸、前列腺等脏器的肉眼观察均未见异常。表明以小鼠最大给药量为50g/kg/d(折合生药63.5g/kg/d),灌胃给予,相当于成人临床日服量的1142倍。 4.质量标准研究结果:定性鉴别中,人参、枸杞子、酸枣仁、远志色谱清晰,准确度高,重现性好,可控性高,故纳入标准。含量测定方法中淫羊藿苷检测浓度在0.01~0.1040 mg·mL~(-1)范围内与峰面积积分值呈良好的线性关系,回归方程为Y = 47850X - 32912, r = 0.9997;平均回收率为100.3 %,RSD = 134.5 %(n=9)。益气宁神滴丸每丸(35 mg)含淫羊藿苷(C_(33) H_(40)O_(15))计,不得少于3.0μg。在加速稳定性试验中,该滴丸在加速试验6月内,无明显变化,结果符合规定,表明益气宁神滴丸在加速试验考察期间稳定性良好。 结论: 1.该滴丸外观质量好,溶散时限短,丸重差异小,质量稳定,重现性好,工艺简单可控,可用于工业化生产。 2.益气宁神滴丸有明显镇静催眠作用和抗疲劳作用,能够有效地提高睡眠质量。即服用益气宁神滴丸的小鼠能够很快入睡且睡眠时间延长,但无嗜睡现象,觉醒后精力旺盛,不易疲劳。 3.益气宁神滴丸无明显毒性反应。 4.该制剂的工艺方法合理可行,所建质量标准专属性强,分离度高,操作简单准确,重现性高,可控性高,质量基本稳定,可用于益气宁神滴丸的质量控制。……   
[关键词]:益气宁神滴丸;工艺研究;镇静催眠;抗疲劳;质量标准
[文献类型]:硕士论文
[文献出处]:山西医科大学2011年