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桃叶珊瑚苷及其衍生物的分子结构与药理活性研究

李杨

  杜仲籽中主要的环烯醚萜苷类成分为桃叶珊瑚苷(AU),而AU的生物活性大多是通过其苷元(AUG)来实现的。本课题以杜仲籽中的AU为研究对象,从分子结构、结构修饰、抗氧化、抗菌、药物代谢、毒性和药效等方面展开系统研究,为开发利用、寻找新药奠定实验基础。 一、AU、AUG和异杜仲醇(ISE)的分子结构研究 本实验从杜仲籽中提取分离AU,通过p-葡萄糖苷酶37℃水解AU获得AUG,再用NaBH4还原AUG获得ISE,并用UV, IR,1HNMR,13CNMR,MS等波谱学方法鉴定结构,用单晶X射线衍射分析阐明这三种晶体的绝对构型和立体空间结构。晶体学研究发现AU属于正交晶系,P212121空间群;AUG属于单斜晶系,P21空间群;ISE属于三斜晶系,P1空间群。AU、AUG和ISE晶体均广泛存在分子间作用力,这为研究药物分子的结构-效应关系奠定了理论基础。 二、AU和AUG的抗氧化、抗菌活性研究 选用DPPH法、邻苯三酚自氧化法和Fenton反应法三种测定方法,用紫外分光光度计对AU和AUG清除DPPH自由基、超氧阴离子自由基和羟基自由基的能力进行初步探讨。选用大肠杆菌,铜绿假单胞菌,金黄色葡萄球菌,沙门氏菌四种标准菌株,用滤纸片扩散法和微量稀释法相结合来测定AU和AUG的抗菌活性。结果发现AU具有清除超氧阴离子和羟基自由基的活性,而AUG具有清除DPPH自由基和羟基自由基的活性。抗菌实验发现AU对四种标准菌株均无抑制作用,而AUG均显示出了一定的抗菌活性,尤其对金黄色葡萄球菌的抗菌活性最强,是一种潜在的植物抗生素。 三、AU的药代动力学研究 本实验建立了一种快速、灵敏的测定兔血中AU浓度的HPLC法,初步研究了AU在家兔体内的药代动力学行为。AU以500 mg·kg-1灌胃和100 mg·kg-1静脉注射两种给药途径对家兔进行药代动力学实验。结果发现,AU经灌胃和静脉给药后分布迅速,药物代谢过程符合二室模型,这为进一步研究AU的药理作用及体内代谢过程奠定了实验基础。 四、AU的急性毒性实验和长期毒性研究 AU急性毒性实验结果表明,小鼠灌胃AU的最大耐受量为40 g·kg-1。对大鼠进行6个月的AU长期毒性实验显示,大鼠的体重、毛发、活动、饮食等一般状况无明显异常;各组大鼠的血液学和血液生化学指标均在正常生理值范围内;大鼠的心、肝、脾、肺、肾、胃、肠等脏器和组织的病理学检查结果未显示有与给药有关的病理改变;在6个月给药期内未发现大鼠有死亡等其它毒性反应出现;在恢复期内大鼠的各项观察指标均无异常,无慢性毒性或迟发性毒性作用。 五、AU对正常大鼠的骨微结构和骨力学研究 AU长期毒性实验后,取大鼠两侧股骨,用Micro-CT分析股骨干骺端的骨小梁微结构,通过三点弯曲力学实验分析股骨生物力学性能。实验结果显示,三个给药组与对照组相比,均不同程度的提高了骨密度、相对骨体积、骨小梁数量、骨小梁厚度和连接密度指数,降低了骨小梁分离度和结构模型指数,从整体上优化了骨小梁的微体系结构。三点弯曲力学实验发现,各给药组均显著提高了骨折力,增加了骨强度。本实验首次发现AU能增加正常大鼠股骨的骨密度和骨强度,是一种潜在的治疗骨质疏松的新药。……   
[关键词]:桃叶珊瑚苷;桃叶珊瑚苷苷元;异杜仲醇;晶体结构;抗菌抗氧化;药物代谢;急性毒性;长期毒性;骨微结构;生物力学
[文献类型]:博士论文
[文献出处]:西北大学2011年