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白藜芦醇、咖啡酸苯乙酯、羟基化查耳酮及其类似物抗氧化和促氧化的机制和构效关系研究

钱益平

  体内自由基的过量产生(氧化应激,Oxidative stress)可以引起细胞膜脂质、DNA和蛋白质分子的氧化性损伤,导致癌症、衰老和神经退行性疾病,而生物抗氧化剂的摄入可以有效降低体内氧化应激,预防和治疗这些疾病。因此我们以白藜芦醇、咖啡酸苯乙酯和查耳酮为先导化合物合成了一系列类似物,研究了它们的抗氧化、促氧化和抗癌活性,并对其构效关系和活性机制进行了探讨。 (1)通过对白藜芦醇及其类似物与Galvinoxyl自由基和Cu(Ⅱ)的氧化产物分析,及其在Cu(Ⅱ)存在下在缓冲溶液中衰减动力学变化,详细阐述了它们抗氧化和促氧化的构效关系和相关机制。4位羟基和邻二羟基结构对其抗氧化和促氧化活性具有重要的作用。有趣的是,化合物的抗氧化、促氧化和抗癌活性之间存在重要的相关性。 (2)研究了具有不同取代基和边链结构的咖啡酸苯乙酯(CAPE)类似物抑制AAPH诱导的红细胞溶血活性。结果表明:不同取代基类似物的活性与化合物的结构(羟基的数目和位置)和亲酯性相关。同时,边链的长度(亲脂能力)显著的影响其活性。进一步,我们研究了它们抑制HL-60细胞增殖活性。发现抗溶血活性和抑制HL-60细胞增殖活性具有一定的相关性。 (3)研究了不同边链长度的CAPE类似物对AAPH诱导的SDS和CTAB胶束中亚油酸过氧化、红细胞膜脂质过氧化和质粒pBR322 DNA氧化性损伤的保护作用。发现在异相介质中(胶束和红细胞膜),化合物的抗氧化活性显著依赖其亲脂能力和空间位阻;而在均相介质中(DNA),其活性仅仅依赖于其空间位阻。这些结果说明了化合物的边链长度和体系的微环境对抗氧化活性具有显著的影响。 (4)以查耳酮为母体结构,合成了12个羟基化查耳酮(不同羟基数目和位置),初步研究了它们抑制ONOO诱导的BSA蛋白氧化性损伤能力。结果表明:具有邻二羟基结构的类似物(10,11和12)活性最强,其次是含有3’-羟基结构(2和8)和3-羟基结构的类似物(5),而不含有此类基团的类似物活性相对较弱。 (5)研究了12个羟基化查耳酮类似物在Cu(Ⅱ)存在下,诱导质粒pBR322DNA链断裂损伤情况。结果发现它们的促氧化活性与其分子结构有着密切的关系:具有邻二酚羟基结构的类似物(10,11和12)表现出高的促氧化活性,而其它类似物则没有活性。进一步,我们使用紫外-可见分光光度计研究了ArOHs和Cu(Ⅱ)的相互作用以及EDTA和pH对这种相互作用的影响。实验证实了ArOH本身没有与Cu(Ⅱ)螯合,而是其酚氧负离子(ArO-)作为双齿配体与Cu(Ⅱ)进行螯合,形成的螯合物有利于分子内电子转移,并生成的酚氧自由基进一步反应生成邻醌。……   
[关键词]:白藜芦醇;咖啡酸苯乙酯;查耳酮;抗氧化;促氧化;抗癌;Cu(Ⅱ);机理;构效关系;癌化学预防
[文献类型]:博士论文
[文献出处]:兰州大学2010年