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酒石酸美托洛尔脉冲控释片的研究

郭彦亮

   时辰药理学研究表明许多疾病(如心血管疾病、呼吸道疾病等)的发作都具有时辰节律性,采用时辰治疗可有效提高药物疗效,降低疾病发作率和死亡率。本研究以酒石酸美托洛尔(metoprolol tartrate,MT)为模型药物,依据渗透泵原理制备了MT脉冲控释片,并对其体内外释药行为进行了研究。 本研究首先采用UV、HPLC、GC和LC-MS/MS的手段,建立了MT脉冲控释片的体内外分析方法,为本品的制剂学和beagle犬体内药动学研究提供了基础。其次,对片芯处方进行了单因素考察,并在此基础上进行了优化,优化后的双层片芯处方如下:含药层中每片含有MT 50mg、聚氧乙烯(WSR N750)73mg,聚氧乙烯(WSR N80)37mg ,硬脂酸镁1.5mg;助推层中每片含有聚氧乙烯(WSR303)80mg,氯化钠35mg,硬脂酸镁1.5mg,羟丙甲纤维素(K15M)10mg,氧化铁红1mg。 对双层衣膜的处方进行了单因素考察,并在此基础上采用正交设计试验对衣膜处方进行了优化,优化后的衣膜处方为:隔离衣膜增重为片芯重量的20%,控释衣膜中CA与HPC的比例为5:1,控释衣膜增重为片芯重量的12%。经优化后MT脉冲控释片的体外释放时滞3.82h,释放速率为3.84mg/h,脉冲控释特征明显。体外释放行为考察结果显示:其体外释放行为不受介质pH值、转速和食物效应的影响。 再次,采用喷膜法制备了游离态控释衣膜,采用扫描电镜法和拉伸试验分别对衣膜的外观形态和力学性能进行了研究,并在此基础上考察了本制剂的释药动力和释药机制。结果显示:所制备的MT控释片仍然是以渗透压为主要的释药动力和释放机制且控释衣膜机械性能良好,能够耐受体内胃肠道的机械破坏力。 然后,采用两制剂、两周期的双交叉试验设计对所制备的MT脉冲控释片和市售普通片进行了beagle犬体内药动学考察。结果两制剂T_(max)分别为10.2±1.8h和0.9±0.3h,C_(max)分别为123.2±43.4ng/mL和833.9±116.4ng/mL,MRT_(0-t)分别为13.9±0.9h和2.3±0.3h。结果表明所制备的MT脉冲控释片血药浓度较为平稳,时滞约为4h,脉冲释药特征明显,能够较好的符合心血管疾病的发病规律。 最后,利用Wagner-Nelson公式建立了体内外相关性,结果显示所制备的MT脉冲控释片体内外相关性良好,能够用体外释放行为预测体内释药特征。……   
[关键词]:酒石酸美托洛尔;渗透泵;脉冲控释片;药动学
[文献类型]:硕士论文
[文献出处]:河南工业大学2010年