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抗球虫药常山酮的合成方法研究

顾艳艳

  常山酮(halofuginone),是中药常山提取物常山碱(febrifugine)的衍生物。常山酮的商品名为速丹(Stenorol),为氢溴酸常山酮0.6%的预混剂,主要由德国Hoechst-Roussel Agri-Vet公司生产和经营。常山酮目前主要用于驯养类动物如家禽、家畜球虫病和疟疾的预防和治疗,具有广谱高效、不可逆、停药后无复发、无交叉抗药性、毒性小,安全等优点。近年研究发现,常山酮还可用于预防肝纤维化、肺纤维化、硬皮病等以Ⅰ型胶原合成过多为特征的疾病及膀胱癌、前列腺癌、乳腺癌、皮肤癌、肺癌等恶性肿瘤及瘢痕的治疗,市场前景广阔。目前,常山酮为进口兽药,由于合成工艺复杂,国内还无法实现其工业化生产,因此价格昂贵。 本文参考国内外相关文献,对常山酮的合成工艺进行了优化和改进,主要包括以下三个方面: (1)以间氯甲苯为起始原料,在三氯化铁的催化下发生溴代反应后,经KMnO4氧化和氧化亚铜催化的氨解反应生成2-氨基-4-溴-5-氯苯甲酸,然后与醋酸铵、原甲酸三乙酯环合得到6-氯-7-溴-4(3H)-喹唑啉酮。4步反应总收率46%,该方法操作简单,成本低廉,适于工业化生产。 (2)以市售2-甲基-3-羟基吡啶为起始原料,甲基化后与乙腈发生加成反应,经Rh/C选择性还原得到(3-甲氧基-2-哌啶基)-丙酮,再经溴代、N-保护后与6-氯-7-溴-4(3H)-喹唑啉酮偶联,偶联产物经两步水解脱保护得终产物6-氯-7-溴-3-(3-(3-羟基-2-哌啶基)-丙酮基)-4(3H)-喹唑啉酮氢溴酸盐,6步反应总收率11.6%,为常山酮的工业化生产提供了可行的方法。 (3)以廉价易得的甲氧基丙酮为起始原料,与丙烯腈发生Michael加成得4-甲氧基-5-氧代己腈,4-甲氧基-5-氧代己腈在Raney Ni的催化下氢化环合得2-甲基-3-甲氧基哌啶,成功构建哌啶环部分。2-甲基-3-甲氧基哌啶经芳构化得2-甲基-3-甲氧基吡啶。 中间体结构经质谱和核磁氢谱的确证,终产物氢溴酸常山酮的结构经红外、质谱、高分辨质谱、核磁氢谱、核磁碳谱共同确证。其纯度采用HPLC的相对峰面积来表示,结果显示产品的纯度>97%。 本文还重点讨论了各中间体及产物的纯化方法,使国内自主生产常山酮成为可能。此合成工艺原料易得,反应条件温和,后处理简便,适合于工业化生产。……   
[关键词]:抗球虫药;常山酮;合成方法
[文献类型]:硕士论文
[文献出处]:中国海洋大学2010年