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基于PBPK跨种属障碍预测新药人体处置暴露特征

庄笑梅;李正;高尤;张文鹏

  目的:传统新药研发过程从实验室到临床,动物和人的物种差异以及体外试验体系和人体内环境的差异是主要挑战之一。在新药发现和临床前开发阶段,应用体外试验体系和动物进行药效学和安全性评价时,尽管应用人源化材料模型并尽可能选择与人接近的动物,但体外和动物试验结果与临床仍然存在差别,不能满足人体药效和安全性预测的要求。随着生物大数据、计算机技术、机器学习等新兴技术的不断发展,逐渐使应用模型模拟技术研究生物体复杂过程成为可能。本文的目的在于结合本课题组的案例探讨如何应用基于生理的药代动力学模型(PBPK)进行新药的体外和动物研究与人体处置特征之间的桥接。方法:建立PBPK技术体系,结合应用 bottom-up 、 top-down 以及 middle-out 等方法探索新药(ATI)临床前药动学到临床药动学的预测、万古霉素毒性靶器官分布特征预测、以及药物-药物相互作用等预测。结果:新药(ATI)的非线性药动学特征是导致安全性的潜在问题,应用PBPK进行临床前到临床的外推,发现种属之间有明显的差异;万古霉素的肾毒性与肾小管药物浓度密切相关,应用PBPK模型可以预测不同剂量与肾小管的药物浓度;不同人群基于药物代谢酶抑制的药物相互作用有一定的差异等。结论:PBPK模型比传统的房室模型具有明显的优势,是 基于机理 的模型,可进行体外到体内、动物到人体以及普通人群到特殊人群的更合理外推,实现跨种属跨人群障碍的药动学模拟,为新药的临床安全应用提供支持。……