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中国健康志愿者连续多次静脉滴注D-聚甘酯注射液药代动力学试验研究

王睿;裴斐;方翼;柴栋;梁蓓蓓;李芹;李聪然;董涛

  目的:在中国健康成年志愿者中评估连续多次(每次100mg,每日1次,连续7日给药)静脉滴注D-聚甘酯注射液的临床药代动力学试验研究,为D-聚甘酯注射液Ⅱ期临床试验剂量设计提供可靠的药物体内代谢参数。方法:根据新药临床试验指导原则设计试验方案,并获得解放军总医院伦理委员会审查通过。选择10名(男女各半)18~35岁健康成人用区组随机化设计方法,分为2批,接受静脉滴注100mgD-聚甘酯注射液,连续7日。应用免疫荧光比浊法测定各受试者给药后不同时间点的血药浓度,采用3P97软件进行数据处理,求出药代动力学参数。结果:本试验中采用免疫荧光比浊法测定给药后不同时间点血浆的部分凝血活酶时间(aPTT),该检测方法特异性、准确性、灵敏度、可靠性等技术指标均满足国家新药审批办法中关于临床药物代谢动力学研究的技术要求。10名健康受试者连续多次(100mg/次,每日1次,连续7日)静脉滴注D-聚甘酯注射液,药时曲线呈二房室模型。首次与第7日末次给药后主要药代动力学参数C0分别为4.96±0.75mg·L-1、5.15±1.44mg·L-1;t1/2β分别为20.36±2.61h、23.57±2.21h;Vc分别为12.33±5.17L、13.68±8.30L;CL分别为3.70±1.10L·h-1、3.20±1.25L·h-1;首次给药AUC0-∞为29.54±7.62mg·h·L-1,末次给药AUC0-t为27.18±7.01mg·h·L-1。首次与末次给药后比较,上述药代动力学参数差异无统计学意义。每日给药的峰谷浓度差异无统计学意义,累积比R为0.90±0.73,波动系数FI为1.82±0.11。试验过程中共发现3例与药物有关的不良反应,主要为转氨酶异常升高。以上与药物可能有关的不良反应均可耐受,转氨酶异常升高于停药后7日内恢复正常。结论:本试验采用免疫荧光比浊法来测定受试者体内血浆中的D-聚甘酯浓度,方法技术指标均满足关于临床药物代谢动力学研究的技术要求。中国健康成年受试者连续静脉滴注D-聚甘酯注射液后,药-时曲线符合二房室模型,首次与末次给药后比较药代动力学参数差异无统计学意义。体内无蓄积,无严重不良事件。静脉注射D-聚甘酯注射液每次100mg,每日1次,疗程7日的给药方案可推荐进一步用于II期临床试验研究。……