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Ras通过与TLR9结合以及促进IRAK/TRAF6复合物形成参与CpG活化巨噬细胞的信号转导过程

徐红梅;安华章;于益芝;张明徽;齐润姿;曹雪涛

  Toll样受体(toll like receptors,TLRs)主要表达于巨噬细胞和树突状细胞表面,作为哨兵受体构成机体免疫第一道防线。TLRs不仅启动固有免疫应答,同样也调节获得性免疫应答的程度和类型。TLR家族成员的缺失导致机体对病原体高度易感。目前发现并克隆了10种TLR分子分别选择性识别病原体中特定的分子结构。TLR9能识别细菌DNA中非甲基化的CpG基序,触发机体针对病原体的免疫应答。CpG基序可活化多种免疫细胞包括巨噬细胞,产生大量细胞因子和趋化因子,在机体抗感染、抗肿瘤以及防止变态反应性疾病的发生等方面发挥重要作用。当前,对CpG活化免疫细胞分子机制的研究倍受瞩目。CpG通过TLR9 依次活化MyD88/IRAK/TRAF6激酶链最终活化MAPK和NF-κB,并调节相应靶基因的表达。本研究发现在巨噬细胞中,小G蛋白Ras在CpG信号转导过程中起重要作用。Ras抑制剂FTI-277可剂量依赖性地抑制CpG诱导的一氧化氮和TNF-α地产生。野生型Ras地表达促进CpG活化的巨噬细胞分泌一氧化氮和TNF-α,相反,功能缺陷型Ras(RasN17)蛋白缺能抑制一氧化氮和TNF-α地产生。Ras还能促进CpG诱导的MAPK和NF-κB信号分子活化,以及IRAK/TRAF6复合物的形成,RasN17则抑制CpG激发的上诉反应。CpG活化Ras呈时间和剂量依赖性,并能诱导Ras与TLR9的结合。这一发现从理论上丰富了CpG活化免疫细胞的分子调控机制,为免疫性疾病的治疗提供了新的靶点,同时对TLR家族其它成员信号机制的研究也具有一定的借鉴意义。……